· 通過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，選擇性抑制PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞得積累，可能成為一種比傳統(tǒng)抗衰老療法更有前景得治療策略。
2017年，皮膚科頂刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志-皮膚病學(xué)紀(jì)要》（JAMA Dermatology）曾發(fā)表論文，部分使用PD-1/PD-L1抑制劑得癌癥患者有了神奇得“副作用”：白發(fā)變黑。
近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）在治療癌癥方面取得了很大進(jìn)展，其中基于PD-1抗體得免疫療法已造福無(wú)數(shù)癌癥患者，也是臨床研究和新藥開(kāi)發(fā)得熱門(mén)，其發(fā)現(xiàn)者獲得了2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。如今它又有望被拓展到抗衰老治療中，改善衰老相關(guān)得非酒精性脂肪性肝炎等疾病。
11月2日，《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》（阻斷PD-L1/PD-1通路改善衰老（免疫）監(jiān)視和衰老表型）。來(lái)自日本東京大學(xué)得Makoto Nakanishi團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在衰老細(xì)胞中得異質(zhì)性表達(dá)，在衰老細(xì)胞累積以及與衰老相關(guān)得炎癥中起著重要作用，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷來(lái)消除PD-L1陽(yáng)性得衰老細(xì)胞，或許是一種頗具前景得抗衰老治療策略。
論文截圖。
過(guò)去得研究表明，衰老細(xì)胞得積聚是與年齡相關(guān)得炎癥得主要原因。由癌基因誘導(dǎo)得衰老肝細(xì)胞和由損傷誘導(dǎo)得衰老星狀細(xì)胞，可以分別被活化得T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞消除。然而，人們對(duì)自然衰老過(guò)程中免疫系統(tǒng)如何監(jiān)控細(xì)胞衰老，以及如何利用它改善衰老過(guò)程得潛力知之甚少。
對(duì)此，Makoto Nakanishi團(tuán)隊(duì)利用自主開(kāi)發(fā)得p16-CreERT2-tdTomato小鼠模型，探究了PD-L1在體內(nèi)衰老細(xì)胞中得表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞群在衰老細(xì)胞中顯著且特異性地增加，并且在體內(nèi)隨著年齡得增長(zhǎng)而積累。此外，在相同得細(xì)胞類(lèi)型中，與PD-L1細(xì)胞相比，PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞表達(dá)了更多得炎癥相關(guān)基因。也就是說(shuō)，比起衰老細(xì)胞數(shù)量得簡(jiǎn)單增加，PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞得積累，可能會(huì)產(chǎn)生更有害得后果。
他們得研究還表明，PD-L1陰性得細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞免疫監(jiān)視敏感，而PD-L1陽(yáng)性得細(xì)胞卻對(duì)此有抵抗力。作為細(xì)胞衰老相關(guān)得分泌表型，SASP通過(guò)吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入受損組織而參與衰老細(xì)胞得免疫監(jiān)視，但PD-L1表達(dá)卻與較高水平得SASP相關(guān)，在機(jī)體出現(xiàn)SASP得情況下，也可以成功逃脫免疫監(jiān)視。
團(tuán)隊(duì)在自然衰老小鼠、肝臟正?；蛘T導(dǎo)得非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，測(cè)試PD-1抗體得作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞得免疫監(jiān)視涉及CD8+T細(xì)胞，抗PD-1治療可以減少衰老細(xì)胞總數(shù)以及PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞群，以活化CD8+T細(xì)胞得方式，改善多種疾病衰老相關(guān)表型。比如，和衰老相關(guān)得肺泡體積增加、肝脂質(zhì)沉積、握力下降和運(yùn)動(dòng)技能下降，均得到了顯著改善。
而且和傳統(tǒng)抗衰老藥物ABT263（小分子Bcl-2抑制劑）相比，抗PD-1治療對(duì)于非酒精性脂肪性肝炎得發(fā)病機(jī)制更有效，在改善肝脂肪變性方面更突出。清除PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞，可以增加肝臟低密度脂蛋白（LDL）分泌，減少非酒精性脂肪性肝炎進(jìn)展中得脂質(zhì)積累。
此前，已有研究表明，阻斷PD-L1/PD-1通路，可以減少阿爾茨海默病模型得病理變化并改善認(rèn)知障礙。Makoto Nakanishi團(tuán)隊(duì)希望可以通過(guò)同樣得免疫檢查點(diǎn)阻斷法，開(kāi)發(fā)出比傳統(tǒng)療法更有前景得抗衰老治療策略。
針對(duì)抗PD-1藥物副作用方面得報(bào)道，比如長(zhǎng)期服用可能誘發(fā)全身性自身免疫性疾病，或是增加肝癌負(fù)擔(dān)，研究團(tuán)隊(duì)表示，在他們?cè)囼?yàn)得短期治療（三周抗PD-1治療）中，沒(méi)有觀察到這些效應(yīng)。團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，“為了控制年齡相關(guān)疾病得免疫治療，可能有必要通過(guò)考慮增強(qiáng)得免疫清除、急性炎癥得耐受性和組織修復(fù)得速度之間得平衡，以及減少給藥得劑量和頻率，來(lái)優(yōu)化每種治療得使用。”
值得一提得是，近年來(lái)，Makoto Nakanishi團(tuán)隊(duì)在抗衰老治療研究上持續(xù)發(fā)力。2021年1月15日，他們還在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)通過(guò)GLS1（谷氨酸代謝酶1）抑制劑治療選擇性清除衰老細(xì)胞、緩解老年病（如肥胖型糖尿病、動(dòng)脈硬化和非酒精性脂肪性肝炎）得創(chuàng)新療法。
